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在这其中，抗肿瘤药物的销售额从2010年的510.7亿美元，增长至2015年的792.3亿美元，销售额市场占有量排名第一，五年增长了55%，表现出了高市场占有量并且高增长率的强劲态势。

由于血清标志的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。虽然今天大多数肿瘤标志物特异性敏感性都不很高，但它是发现早期无症状肿瘤病人的重要线索，作为肿瘤的辅助诊断工具，广泛应用于临床。

（五）肿瘤复发的指标关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议：手术后的病人应每隔2-3个月测定一次肿瘤标志，连续至少两年，在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期）肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。（二）肿瘤的鉴别诊断与分期肿瘤标志物常用于鉴别良、恶性肿瘤，此时临床已获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。有的肿瘤标志可在多种肿瘤呈阳性，称为广谱肿瘤标志（nonspecific tumor marker）。（二）理想的肿瘤标志物 除少数肿瘤外，大部分肿瘤往往会有多个阳性肿瘤标志物阳性。恶化定义为肿瘤标志物测定值增加25％，为了可靠，2-4周应再复查一次。

第三阶段1963年－1975年，发现了胚胎蛋白标志，这期以发现甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）和癌胚抗原 (carcioembryonic antigen，CEA)为主要特征，这两标志的发现推动了肿瘤标志的临床应用，肿瘤标志物开始用于肿瘤辅助诊断、治疗监测。一个特定的肿瘤，不同肿瘤阶段，不同的肿瘤细胞类型，不同的预后时，呈阳性的肿瘤标志物可能不尽相同。但是，这种高度的敏感性也随之带来了2.5%左右的错误率。

最后，NGS同时还和其他的技术之间存在着竞争的关系。这使得MinION具有极高的便携性，并且在临床诊断中以及那些不容易到达的地方有着广泛的应用前景。单分子长读长测序（PacBio和ONT）最近这段时间，最常用的长读长测序法平台就是使用PacBio Biosciences（PacBio）57的单分子实时测序法（single-molecule real-time sequencing, SMRT）（图5a）。有效的对核糖核酸复合物的测序也是ONT MinION面临的一大问题。

Chaisson等还鉴定到了大于26000个超过50bp的indels，也因此，GRCh37数据库成为最有参考价值的几个基因组之一。应用WGS正在成为NGS中最广泛的应用。

每个微孔或者乳液中的模板被切割并且加上了barcodes。与之对应的是，还有一些技术的进步使得单条序列的测序读长变得更长——这对解析结构性的复合区段是极其必要的。这些进展给科研人员以及医疗诊断人员提供了一个绝佳的平台使得人们对基因组变异导致的表型变化以及疾病发生有了进一步的了解。尽管该平台极为稳定，数据可靠，但是基于其使用的单一测序的方法26-28，既然具有系统偏好性的问题。

NGS最新的设备——nanopore测序仪，依然在寻找其定位的过程中。虽然临床诊断面临着数据量不够的问题，NGS其他方面的应用却面临着生产力过剩的境地。SOLiD测序过程由一系列的探针-锚的结合，连接，图像获取以及切割的循环组成。单分子法与短读长测序完全不同，因为单分子法不需要对模板进行扩增来产生足够测序仪读取的信号，也不需要轮番添加dNTP。

然而，许多复合物元件由于过长，导致短读长测序并不能够完美的对其进行测序。与酶化学复合物产生的信号相比，Ion Torrent平台检测的是dNTP中释放出来的H离子。

在对所有的可能性都进行优化之后，Illumina平台被大量的研究人员认可，在大量的领域中均有涉及：WGS的基因组测序与外显子测序。然而，该平台并非让每个DNA模板都去结合带有荧光基团的dNTPs23，而是只要足够的dNTPs结合到模板上就可以完成鉴定。

Illumina的产品覆盖了从低通量的Mini-Seq到超高通量的HiSeq X系列，其中HiSeq X系列最多可以在一年内产生1800多个30×覆盖度的人类基因组数据量。本文中，SBS方法被分为循环可逆终止（Cyclic reversible termination, CRT）以及单核糖核酸增加（single-nucleotide addition, SNA）18。该项工作最多可以在2天内输出～2-4Tb的数据量，这使可能其成为HiSeq X系列的强力竞争者。但是，其最大的缺点在于Ion PGM Dx系统可以进行双向测序，更高通量的Ion Proton与S5系统却并不支持双向测序，也因此限制了其在大范围基因组测序与转录组结构上的应用。举例来说，1kb的库运行1小时测序每个分子可以产生7500个碱基，平均大约重复8次。碱基的寡聚体则是一个例外，在这种情况下，信号的强度会随着dNTP数量的增加而成比例的增强。

单个碱基测序次数越多，结果就越可靠，其最高准确率达到99.999%59,68。每个循环中，杂交探针是一组特定位置已知碱基序列的探针的一员。

合成法有两个系统：Illumina长片段合成平台（图5c）与10X Genomics乳液系统（图5d）。尽管长读长测序相对而言在对转录本的定量上不占优势，但是，长读长可以在研究转录组的结构上有所帮助51。

目前，已有超过14000个基因组序列上传到US National Center for Biotechnology Information（NCBI）中。固相介质扩增12避免了油包水PCR，取而代之的是在固相介质上直接进行PCR13（图1b,c）。

产生模板的克隆有几个方法：基于磁珠（bead-based），固相介质（solid-state）以及DNA微球技术（DNA nanoball）（图1）。边合成边测序：SNA（454，Ion Torrent）与CRT不同的是，SNA方法依赖于单信号标记dNTP来对链进行延伸。在过去的十年中，NGS技术不停的在进步——测序的数据量增加了100-1000倍4。Ion Torrent是第一个没有光学感应的NGS平台25。

而NextSeq和Mini-Seq则使用的是双荧光基团系统。为了支持人类基因组计划的顺利进行2，人们在仪器和试剂上做出了巨大的改进。

第一个NGS仪器是454焦磷酸测序仪24。利用NGS对修饰碱基的研究也是可行的。

在这种情况下，DNA被多次连接，成环以及剪切从而为了产生一个包含4个不同接头的环状的模板。在延伸过程中每结合一个dNTP，其他没有被结合的dNTPs被移除，并且获取图像来确定是那个碱基在某个簇中被结合。

在对转录水平上的研究也因为NGS受益匪浅。但是，尽管利用此方法获得了很多重大的发现，修饰与捕获过程成为其最大的限制。在锚和探针复合物或者荧光基团被完全移除之后，也或者连接位点重新生成之后，新的循环又重新开始了。通过旋转环状扩增（rolling circle amplification，RCA），可以最多产生超过200亿的DNA微球（图1d）。

该综述对高通量测序的技术原理以及各平台的优势比较和实践应用进行了深入浅出的分析。该类技术在应用上最大的限制可能就是其过短的读长。

另外，尽管cPAL计划准备在成本和通量上和Illumina竞争，却在2016年被迫下马，该技术仅在人类WGS中有所应用33,34。该工作与其他的工作一道鉴定到了ASD相关的基因突变85,86。

这也使得其在基因panel与精准临床诊断上大有优势50，包括转录组与可变剪切鉴定51。边连接边测序（SOLiD和Complete Genomics）从根本上来说，SBL法包含了杂交和对标记的探针的连接15。

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